环糊精在中药颗粒剂中的应用

目前，国内生产的中药颗粒剂主要存在吸潮性强，香气不足，贮存期短，颗粒均匀度较差等质量问题。

解决上述问题较为复杂，涉及到许多领域，除采用新型辅料(如乳糖、纤维素、甘露醇)、超细微粒防潮剂(如无水硅酸)、新工艺(如冷冻干燥)外，最重要的是开展生物药剂学的基础研究。如在药剂中加入聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PvP)、微品纤维素(MCC)、环棚精(CD)以及右旋糖酐、谷氨L—谷氨酸等高分子化合物或有机大分子。许多药物分子能通过范德华力与上述物质生成络合物或包合物，从而改变药物的性质(如溶解度、稳定性、生物利用度等)。

近年来，环糊精在药剂学中的应用更为引人注目。多个葡萄糖分子经水解，彼此按a—1，4碳连接起来，形成串状结构化合物称为直链糊精，简称糊精。如果糊精两瑞的葡萄糖分子也按a－1，4碳相连接，形成封闭结构的环状低聚糖，称为环状糊精(cycldexb5a)简称CD。经x衍射和核磁共振证实了CD的立体结构是环状中空圆筒形，筒内为疏水区，筒直径随CD种类而异。

由于这种筒形结构．使得形状和大小合适的疏水性药物分子或官能团能嵌入笼形分子的空洞中，形成包合物。一个分子即是一个包囊，所以又称分子囊。从溶解度、稳定性等一系列物理、化学性质看，包合物与原药物均有较大差别。

一般药物被包合后，具有以下特点：溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释药速率．提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。

包合物的制备方法：

1．饱和水溶液法 将环糊精配成饱和溶液，加入药物，混合30分钟以上环糊精起包合作用形成包合物．可定量地将包合物分离出来。

如大蒜油－β－CD包合物的制备：按大蒜油和β—CD投料比1：12称取大蒜油．用少量乙醇稀释后，在不断搅拌下加入β—cD饱和水溶液中，调PH约为5，在20℃搅拌5小时，所得混悬液冷藏放置，抽滤，真空干燥。即得白色粉末状包合物，大蒜不良臭味基本上被遮盖。

2．研磨法 取β—CD加入2－5倍量的水混合，研匀，加入药物(难溶性药物应先溶于有机溶剂中)，充分研磨至糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥，即得。

．冷冻干燥法 此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。

4．喷雾干燥法 此法适用于难溶性、疏水性药物。如地西泮与β—CD用喷雾干燥法制得的包合物。环糊精增加了地西泮的溶解度，也提高了地西泮的生物利用度。

上述几种方法适用的条件不一样，包合率与产率等也不相同。

在中药颗粒剂中的应用实例有挥发油β—CD包合物制备和消炎浸膏β—CD环糊精包合物制备等。

环糊精包合技术

一、包合技术：指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。主分子客分子 能否稳形成及是否稳定：取决于主、客分子的立体结构和二者极性。 包合物的稳定性：取决于两组分间的范德化力。 是物理过程，不是化学过程。 　　二、包合材料： 　　 (一)、环糊精CD：β-CD水中溶解度最小，毒性很低。 　　 (二)、环糊精衍生物： 　　1、水溶性环糊精衍生物：甲基、羟丙基、葡萄糖衍生物。G-β-CD常用，使难溶性药物溶解度增大，促进药物吸收，还作注射剂包合材料。 　　2、疏水性环糊精衍物物：乙基-β-CD，降低水溶性药物的溶解性，达到缓释作用。 　　三、包合作用的特点： 　　1、 药物与环糊精组成的包合作用：通常是单分子包合物， 　　2、 摩尔比是1：1 。 　　3、 包合时对药物的要求：原子数大于5(稠环小于5)， 　　4、 相对分子质量100―400， 　　5、 溶解度小于10g/L， 　　6、熔点低于250℃。无机药物大多不宜用CD包合。 　　7、 药物的极性与缔合作用影响包合作用：　包合作用具竟争性 　　四、常用包合技术： 　　1、饱合水溶液法（重结晶法、共沉淀法）　　 　　2、研磨法　　 　　3、冷冻干燥法　 　　4、喷雾干燥法 　　 　　固体分散技术 　　一、固体分散技术：是固体分散在固体中的新技术，通常是一种难溶性药物以分子，胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性、或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体系。 　　二、载体材料：吸收速率取决于溶出速率，溶出速率取决于载体材料的特性。　 　　（一）、水溶性载体材料：　　　 　　1、聚乙二醇PEG： 4000、6000 　　2、聚维酮PVP 　　3、表面活性剂：Poloxamer188 　　4、有机酸类 　　5、糖类和醇类：半乳糖、甘露醇 　　 (二)、难溶性载体材料： 　　1、 纤维素类：EC 　　2、聚丙烯酸树酯类：Eudragit E、RL、RS 　　3、其他：胆固醇等 　　(三)、肠溶性载体材料： 　　1、纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纤维素) 　　 2、聚丙烯酸树酯类三、常用的固体分散技术：
　　1、熔融法：关键是迅速冷却，适于对热稳定的药物。
　　2、溶剂法：共沉淀法，适于对热不稳定或易挥发的药物。
　　3、溶剂-熔融法：适于液态药物，只适于剂量小于50mg的药物。
　　4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法：适于易分解或氧化，对热不稳定的药物。
　　5、研磨法
　　四、固体分散体的类型：
　　1、简单低共熔混合物：药物以微晶形式分散在载体中。
　　2、固态溶液 ：以分子状态分散
　　3、共沉淀物：非结晶型无定型物，又称玻璃态固熔体。
　　六、固体分散体的速效与缓释原理：
　　 (一)、速效原理：1、分散状态影响药物溶出速率：分子分散>无定型>微晶 2、载体材料对药物溶出的促进作用：可润湿性、高度分散性、对药物抑晶性
　　 (二)、缓释原理：采用疏水或脂质类载体材料具有缓释作用。

　　微型包囊技术
　　一、概述：微囊化：利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁壳，将固态或液态(囊芯物)包成药库型微囊。微球：药物溶解或分散在基质中。 都属微米级
　　1、 天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳多糖
2、 半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC
　　3、 合成高分子囊材：聚丙烯酸树酯、PVA、可降解聚酯类：PLA、PGA
　　二、微囊化方法：
　　 (一)、物理化学法(相分离法)：形成新相析出。四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化
　　1、单凝聚法：加入凝聚剂降低溶解度 凝聚剂：60% Na2SO4 固化剂：37%甲醛 凝聚系统：明胶-水-硫酸钠 水性介质中成囊，要求药物难溶于水
　　2、复凝聚法：带相反电荷的囊材作复合囊材凝聚成囊。明胶-阿拉伯胶 适于难溶性药物微囊化
　　3、溶剂-非溶剂法：加入一种对囊材不溶的非溶剂，引起相分离。
　　4、改变温度法：不加凝聚剂，控制温度。
　　5、液中干燥法(溶剂挥发法)：除去分散相挥发性溶剂
　　(二)、物理机械法：
　　1、喷雾干燥法 ：喷入惰性热气流
　　 2、喷雾凝结法：分散于熔融囊材中
　　3、空气悬浮法：流化床包衣法
　　4、多孔离心法
　　5、锅包衣法
　　 (三)、化学法：不加凝聚剂
　　1、界面缩聚法
　　2、辐射交联法
　　四、微囊的质量评价：微囊中药物含量测定：一般用溶剂提取法。
　　微囊必须进行释放速率测定微囊载药量=(微囊内的药量/微囊的总重)*100%
　　包封产率：评价工艺包封产率= [微囊内的药量/(微囊内药量+介质中药量)] *100% 微囊内的药量占投药的百分率。

环状糊精在医药，化妆品和食品工业上的应用概论

我们都知道，环糊精的特点是可以将客体活性分子嵌入内孔。环糊精的包合技术是指将一种分子嵌于环糊精（或者环糊精的衍生物）分子结构的空穴内，形成包合物的技术。该工艺技术在药剂学中的应用令人瞩目，前途无量。环糊精包合物是近年来发展起来的一种新型药物载体，是利用环糊精大分子的环状中空圆筒型特殊结构，将药物分子全部或部分包裹于其中形成的一类非键类复合物。其剂型类似微囊，但环糊精对药物呈单分子水平包合，故又称分子胶囊，该技术可产生微囊和毫微囊所没有的特殊作用。例如，全反式维甲酸为脂溶性药物，较不稳定，对光、温度、空气敏感，易被氧化变质。如果产品采用环糊精包合技术制备，药物作为客体分子经包合后，溶解度增大、稳定性提高、生物利用度显著增加，同时刺激性降低。这样组合的复合分子级别的微胶囊使得药品、化妆品的活性成份具有缓释和靶向的作用，还有不少厂家使用环糊精的包合技术使包合客体（活性组分）减少对血管、皮肤、肠胃等的刺激性，减少不良味道，增强药效（活性组分），减少药物对人体的毒副作用，增强产品的溶解度。

    缓释和靶向是目前医药、化妆品等领域的最新课题，也是人类的福音。

    环糊精在国外的应用已经很普遍，特别是在心脑血管药物，抗结核药物，高血压药物，肠胃病药物等方面的应用。使用它的突出优点将这些药物不好的特性包裹起来，变成没有刺激，没有苦味，降低了毒副作用。甚至可以将中药做成完全白色透明的制剂。目前环糊精在国内的应用才刚刚开始，环糊精的应用（包合）技术还掌握在少数比较前沿的科研人员手里，形成大的生产力也即将开始。可以预言，中国医药工业的革命将从环糊精的使用工艺开始，因为这是提高中国医药工业整体水平的一个关键技术。

    化妆品工业使用环糊精在中国也是刚刚起步，一些配方工程师使用环糊精将化妆品的活性成分包合起来，使它（客体）不易被氧化、分解，起到稳定的作用。例如，γ-环糊精用于抗皱剂RETINOL的包合，包合之后的结构和特性，一些工程师将香精用环糊精包合之后用于化妆品中，使化妆品在较长时间的储存和使用中香气和风味都没有什么减少。用环糊精包合容易挥发的薄荷脑效果最明显，包合后的薄荷脑在室温下储存超过一年时间，损失甚微。世界上一些著名的化妆品公司基本上都将环糊精使用于他们的个人护理产品。主要是利用环糊精的包合和释放特点，将这些活性物质和香味包合起来，遇到人体皮肤的温度，湿度以后，起到触发的作用，活性物质和香味开始缓慢均衡地从环糊精内孔释放出来，并且环糊精将体表产生体味的分子吸进内孔中，成了体味吸收剂，从而消除了体味，这是一个动态的过程。

    环糊精目前在中国相对比较成熟的品种只有β-环糊精，但是由于其不易溶于水等方面的缺陷，β-环糊精在很多领域的应用受到限制。我们目前主要向中国的公司提供同时有较好亲水性和亲油性的γ-环糊精，α-环糊精，β-环糊精的衍生物。γ-环糊精的特点是有相对大的孔径，可以包合相对大的分子或基团，而本身也具备较好的亲水能力。β-环糊精的衍生物具备了完全溶解于水的能力，对于促进活性成份和人体的亲和有非常良好的作用，也降低了药物颗粒的形成，减少药物对人体的毒副作用等。我们常备的环糊精品种都各自具备不同的特性，能满足利用环糊精进行科学研究和发展高品质的新品种的需要。

    环糊精是多糖分子，来源于天然淀粉，也是属于药物赋型剂之一，无毒，口感好，是现代生物工程的高科技产品。